Fosfato di fludarabina per l'anti medicina del cancro dell'iniezione 50MG

Fosfato di fludarabina per la medicina anticancro dell'iniezione 50MG

COMPOSIZIONE:

Ogni fiala contiene il fosfato di fludarabina di mg 50 come dolce solido liofilizzato (equivalente alla fludarabina di mg 39,05 per fiala).

AZIONE FARMACOLOGICA:

Proprietà farmacodinamiche
Fosfato di fludarabina, un analogo fluorato del nucleotide del vidarabine antivirale dell'agente, 9 beta-D-ARABINOFURANOSYLADENINe (ara-Un) che è relativamente resistente alla deaminazione dalla deaminasi dell'adenosina.
Il fosfato di fludarabina rapidamente è defosforilato all'fluoro-ara-Un 2 che è presa dalle cellule e poi fosforilato intracellulare dalla chinasi di deossicitidina al trifosfato attivo, 2 fluoro-ara-ATP. Questo metabolita è stato indicato per inibire la riduttasi del ribonucleotide, l'alfa della DNA polimerasi/primase epsilon e del DNA di delta ed e la ligasi del DNA quindi che inibisce la sintesi del DNA. Ancora, l'inibizione parziale di RNA polimerasi II e di riduzione conseguente della sintesi delle proteine accade.
Mentre alcuni aspetti del meccanismo di un'azione di 2 fluoro-ara-ATP sono finora poco chiari, è presupposto che gli effetti su DNA, su RNA e su sintesi delle proteine tutto contribuiscano ad inibizione di crescita delle cellule con inibizione di sintesi del DNA che è il fattore dominante.
Inoltre, gli studi in vitro hanno indicato che l'esposizione dei linfociti cronici di leucemia linfocitaria a 2F-ara-A avvia l'estesa frammentazione del DNA e la morte delle cellule caratteristiche degli apoptosi.
Proprietà farmacocinetiche
Plasma e farmacocinesi urinarie della fludarabina (2F-ara-A)
Le farmacocinesi della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo amministrazione endovenosa tramite l'iniezione rapida del bolo, infusione a breve termine e dopo l'infusione continua del fosfato di fludarabina (fludarabina, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A ha dimostrato un simile profilo farmacocinetico nella leucemia linfocitaria cronica.
Nessuna chiara correlazione è stata trovata fra le farmacocinesi 2F-ara-A e l'efficacia del trattamento in malati di cancro. Tuttavia, l'avvenimento della neutropenia ed i cambiamenti dell'ematocrito hanno indicato che la citotossicità del fosfato di fludarabina diminuisce l'ematopoiesi in un modo dipendente dalla dose.
Distribuzione e metabolismo
Dopo un'infusione d'una sola dose di 25 mg 2F-ara-AMP per ² di m. ai pazienti cronici di leucemia linfocitaria per 30 minuti, 2F-ara-A ha raggiunto le concentrazioni massime medie nel plasma di microM 3,5 - 3,7 alla conclusione dell'infusione. I livelli corrispondenti 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno mostrato un'accumulazione moderata con i livelli massimi medi di microM 4,4 - 4,8 alla conclusione dell'infusione. Durante il programma del trattamento dei 5 giorni, i livelli della depressione del plasma 2F-ara-A sono aumentato da un fattore di circa 2. Un'accumulazione di 2F-ara-A sopra parecchi cicli del trattamento può escludersi. I livelli di Postmaximum si sono decomposti in tre fasi di disposizione con un'emivita iniziale di circa 5 minuti, un'emivita intermedia di 1 - 2 ore e un'emivita terminale di circa 20 ore.
Un confronto interstudy delle farmacocinesi 2F-ara-A ha provocato una distanza totale media (CL) del plasma di un ² di 79 mL/min/m (2,2 mL/min/kg) e un volume medio di distribuzione (Vss) di un ² di 83 L/m (2,4 L/kg). I dati hanno mostrato un'alta variabilità interindividuale. Dopo amministrazione endovenosa dei livelli del plasma del fosfato di fludarabina di 2F-ara-A e di aree sotto le curve di tempo del livello del plasma è aumentato linearmente con la dose, mentre le emivite, la distanza del plasma ed i volumi di distribuzione sono rimanere indipendente costante dalla dose che indica un comportamento lineare della dose.
Eliminazione
l'eliminazione 2F-ara-A è in gran parte da escrezione renale, 40 - 60% della dose endovenosa amministrata è stata espelsa nell'urina.
Caratteristiche in pazienti
Gli individui con la funzione renale alterata hanno esibito uno spazio dal corpo intero riduttore, indicante l'esigenza di una riduzione della dose. Le indagini in vitro con le proteine umane del plasma non hanno rivelato tendenza pronunciata del grippaggio della proteina 2F-ara-A.
•        Farmacocinesi cellulari del trifosfato di fludarabina
2F-ara-A attivamente è trasportato nelle cellule leucemiche, al che rephosphorylated al monofosfato e successivamente ai Di ed al trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il metabolita intracellulare principale ed il solo metabolita conosciuto per avere attività citotossica. I carichi massimi 2F-ara-ATP in linfociti leucemici dei pazienti cronici di leucemia linfocitaria sono stati osservati ad una mediana di 4 ore ed hanno esibito una considerevole variazione rispetto ad una concentrazione massima mediana di circa 20 microM, i livelli 2F-ara-ATP in cellule leucemiche erano sempre considerevolmente superiori ai carichi massimi 2F-ara-A nel plasma che indica un'accumulazione ai siti dell'obiettivo. L'incubazione in vitro dei linfociti leucemici ha mostrato una relazione lineare fra 2F-ara-A l'esposizione extracellulare (prodotto di concentrazione 2F-ara-A e la durata di incubazione) e 2F-ara-ATP l'arricchimento intracellulare, l'eliminazione 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato i valori mediani di emivita di 15 e 23 ore.

INDICAZIONI:

La fludarabina è indicata per il trattamento dei pazienti con la leucemia linfocitaria cronica del linfocita B che non hanno risposto a o non hanno progredito durante il trattamento con almeno un alchilare-agente standard che contiene il regime.

CONTROINDICAZIONI
La fludarabina è controindicata in quei pazienti che sono ipersensibili alla fludarabina o le sue componenti ed in pazienti renally alterati con rimozione <30> della creatinina la sicurezza e l'efficacia della fludarabina in bambini non è stata stabilita.
Gravidanza
La fludarabina non dovrebbe essere usata durante la gravidanza.
Gli studi di embriotossicità in animali hanno dimostrato un potenziale embriotossico e/o teratogeno che comporta un rischio pertinente agli esseri umani alla dose terapeutica preveduta. I dati preclinici in ratti hanno dimostrato un trasferimento del fosfato e/o dei metaboliti di fludarabina attraverso la barriera feto-placentare.
Un caso di uso del fosfato di fludarabina durante la gravidanza iniziale che conduce alla malformazione scheletrica e cardiaca nel neonato è stato riferito.
Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero consigliarsi di evitare diventare incinte e di informare immediatamente il medico curante se questo accade.
Lattazione
Non è noto se questa droga è espelsa in latte umano.
Tuttavia, c'è prova dai dati preclinici che fosfato di fludarabina e/o trasferimento dei metaboliti da sangue materno in latte.
Di conseguenza, allattar al senoe dovrebbe essere interrotto per la durata della terapia di fludarabina.

DOSAGGIO E ISTRUZIONI PER L'USO

Generalità
Funzione riduttrice del rene
Le dosi dovrebbero essere registrate per ottenere i pazienti con la funzione riduttrice del rene. Se la rimozione della creatinina è fra il ml/min 30 e 70, la dose dovrebbe essere ridotta di fino a 50% ed il monitoraggio ematologico vicino dovrebbe essere usato per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni vedi “le precauzioni speciali„. Il trattamento di fludarabina è controindicato se la rimozione della creatinina è <30>
La fludarabina dovrebbe essere preparata per uso parenterale in modo asettico aggiungendo l'acqua sterile per l'iniezione.
Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per l'iniezione, il dolce solido dovrebbe completamente dissolversi in 15 secondi o in di meno.
Ogni ml della soluzione risultante conterrà 25 mg di fosfato di fludarabina, 25 mg di mannitolo e l'idrossido di sodio per regolare il pH a 7,7. La gamma di pH per il prodotto finito è 7,2 - 8,2.
Scarti in 8 ore della ricostituzione.
Dosaggio
La fludarabina dovrebbe essere amministrata sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso della terapia antineoplastica.
È raccomandato vivamente che la fludarabina dovrebbe essere amministrata soltanto per via endovenosa. Nessun caso è stato riferito in cui paravenously ha amministrato la fludarabina principale alle reazioni avverse locali severe. Tuttavia, l'amministrazione paravenous involontaria deve essere evitata.
Adulti
La dose consigliata è superficie del corpo del ² di mg/m 25 data giornalmente per i 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni dall'itinerario endovenoso. Ogni fiala deve comporrsi in 2 ml di acqua per l'iniezione. Ogni ml della soluzione risultante conterrà il fosfato di fludarabina di mg 25. La dose non dovrebbe essere oltrepassata mentre la neurotossicità severa può accadere.
La dose richiesta (calcolata in base alla superficie del corpo del paziente) è elaborata in una siringa. Per l'iniezione endovenosa del bolo questa dose più ulteriormente è diluita in 10 ml di soluzione fisiologico. Alternativamente, la dose richiesta elaborata in una siringa può essere diluita in 100 soluzioni fisiologici di ml ed essere infusa più circa 30 minuti.
Secondo il successo del trattamento e la tollerabilità della droga, la fludarabina dovrebbe essere amministrata nei pazienti cronici di leucemia linfocitaria fino al risultato di migliore risposta (la remissione completa o parziale, solitamente 6 cicli) e poi la droga dovrebbe essere interrotta.
Trattamento e disposizione
La fludarabina non dovrebbe essere trattata dal personale incinto.
Le procedure per il trattamento e la disposizione adeguati dovrebbero essere osservate. La considerazione dovrebbe essere data al trattamento ed alla disposizione secondo le linee guida usate per medicina citotossica. Qualsiasi versamento o materiale riciclato può essere eliminato da incenerimento.
La cautela dovrebbe essere esercitata nel trattamento e nella preparazione della soluzione. L'uso dei guanti del lattice e degli occhiali di protezione è raccomandato per evitare l'esposizione nel caso di rottura della fiala o dell'altro versamento accidentale. Se la soluzione entr inare contatto con la pelle o le mucose, l'area dovrebbe essere lavata completamente con sapone ed acqua. In caso di contatto con gli occhi, risciacquili completamente con gli importi copiosi dell'acqua. L'esposizione da inalazione dovrebbe essere evitata.

EFFETTI COLLATERALI E PRECAUZIONI DELLO SPECIALE
Effetti collaterali
Gli eventi avversi più comuni comprendono la mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia ed anemia), la febbre, i brividi e l'infezione compreso polmonite. Altri eventi comunemente riferiti includono l'edema, il malessere, l'affaticamento, la debolezza, la neuropatia periferica, le perturbazioni visive, l'anoressia, la nausea, il vomito, la diarrea, la stomatite e le chiazze cutanee. Le infezioni opportunistiche serie si sono presentate in pazienti curati con la fludarabina. Gli infortuni mortali in conseguenza degli eventi avversi seri sono stati riferiti.
Il più delle volte gli eventi avversi riferiti e quelle reazioni che sono collegati più chiaro con la droga sono sistemati sotto secondo il sistema del corpo. Le loro frequenze (terreno comunale >1%, >0,1%raroe <1>Fludarabin. Gli eventi rari (<0> corpo complessivamente
La febbre, i brividi, l'infezione, il malessere, la debolezza e l'affaticamento sono stati riferiti comunemente.
Sistema Haemic e linfatico
Gli eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono stati riferiti nella maggior parte dei pazienti curati con la fludarabina. La mielosoppressione può essere severa e cumulativa. L'effetto prolungato di Fludara sulla diminuzione nel numero dei linfociti T può condurre al rischio aumentato per le infezioni opportunistiche, compreso quelli dovuto la riattivazione virale latente, per esempio leucoencephalopathy multifocale progressivo.
I fenomeni autoimmuni significativi sono clinicamente rari in pazienti che ricevono la fludarabina (vedi “le precauzioni speciali ").
Disordini metabolici e nutrizionali
La sindrome di lisi del tumore è stata riferita in pazienti curati con la fludarabina. Questa complicazione può comprendere l'iperuricemia, l'iperfosfatemia, l'ipocalcemia, l'acidosi metabolica, l'iperkaliemia, il ematuria, la cristalluria del urate e l'insufficienza renale. L'inizio di questa sindrome può essere annunziato da dolore e dal ematuria del fianco.
L'edema è stato riferito comunemente.
I cambiamenti nei livelli epatici e pancreatici degli enzimi sono rari.
Sistema nervoso
Il coma, i sequestri e l'agitazione accadono raramente insolitamente e confusione. La neuropatia periferica è stata osservata comunemente.
Sensi speciali
Le perturbazioni visive sono riferite comunemente gli eventi in pazienti curati con la fludarabina. In rari casi, la neurite ottica, la neuropatia ottica e la cecità hanno accaduto.
Apparato respiratorio
La polmonite si presenta comunemente in collaborazione con il trattamento di fludarabina. Le reazioni di ipersensibilità polmonari a Fludara (polmonare si infiltra in/polmonite/fibrosi) connesso con la dispnea e la tosse sono rare.
Apparato digerente
Le perturbazioni gastrointestinali quali la nausea e vomitare, anoressia, diarrea e la stomatite sono eventi comuni. L'emorragia gastrointestinale, pricipalmente relativa a trombocitopenia, è stata riferita in pazienti curati con la fludarabina.
Apparato cardiovascolare
In rari casi, l'infarto e l'aritmia sono stati riferiti in pazienti curati con la fludarabina.
Sistema urogenitale
I casi rari di cistite emorragica sono stati riferiti in pazienti curati con la fludarabina.
Pelle ed annessi
Le chiazze cutanee sono state riferite comunemente in pazienti curati con la fludarabina.
In rari casi una sindrome di Stevens-Johnson o una necrolisi epidermica tossica (la sindrome di Lyell) può svilupparsi.
Precauzioni speciali
Neurotossicità
Una volta utilizzato alle dosi elevate nella dose-gamma studia in pazienti con la leucemia acuta, fludarabina è stato associato con gli effetti neurologici severi, compreso cecità, il coma e la morte. Questa tossicità severa del sistema nervoso centrale si è presentata in 36% dei pazienti curati per via endovenosa con le dosi circa quattro volte maggior (² /day di mg/m 96 per 5 - 7 giorni) che la dose raccomandata per il trattamento della leucemia linfocitaria cronica. In pazienti curati alle dosi nell'ordine della dose raccomandata per la tossicità severa cronica del sistema nervoso centrale di leucemia linfocitaria ha accaduto raramente (coma, sequestri ed agitazione) o insolitamente (confusione). I pazienti dovrebbero essere osservati da vicino per i segni degli effetti collaterali neurologici.
L'effetto dell'amministrazione cronica della fludarabina sul sistema nervoso centrale è sconosciuto. Tuttavia, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata, in alcuni studi per i tempi relativamente molti del trattamento, con cui fino a 26 corsi della terapia sono stati amministrati.
Stati di salute alterati
In pazienti con gli stati di salute alterati, la fludarabina non dovrebbe essere data. Ciò fa domanda particolarmente per i pazienti con danno severo della funzione del midollo osseo (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), dell'immunodeficienza o con una storia dell'infezione opportunistica.
Mielosoppressione
La soppressione di midollo osseo severa, considerevolmente l'anemia, trombocitopenia e la neutropenia, è stata riferita in pazienti curati con la fludarabina. In una fase che studio nei pazienti solidi del tumore, il tempo mediano ai conteggi di nadir erano i 13 giorni (3 - 25 giorni della gamma,) per i granulociti e i 16 giorni (2 - 32 giorni della gamma,) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti hanno avuti danno ematologico alla linea di base come conseguenza della malattia o come conseguenza della terapia myelosuppressive priore. La mielosoppressione cumulativa può essere veduta. Mentre da mielosoppressione indotta da chemioterapia è spesso reversibile, l'amministrazione del fosfato di fludarabina richiede il monitoraggio ematologico attento.
La fludarabina è un agente antineoplastico potente con gli effetti collaterali tossici potenzialmente significativi. I pazienti che subiscono la terapia dovrebbero essere osservati da vicino per i segni della tossicità ematologica e non ematologica. La valutazione periodica dei conteggi dei globuli periferici è raccomandata per individuare lo sviluppo dell'anemia, della neutropenia e della trombocitopenia.
Trasfusione dei prodotti del sangue
La malattia del trapianto contro l'ospite posttrasfusionali (reazione dai linfociti immunocompetenti fatti una trasfusione all'ospite) è stata osservata raramente dopo la trasfusione di sangue non irradiato in pazienti curati fludarabina. Il risultato mortale in conseguenza di questa malattia è stato riferito con un'alta frequenza. Di conseguenza i pazienti che richiedono la trasfusione di sangue e che stanno subendo, o che ha ricevuto, il trattamento con la fludarabina dovrebbero ricevere il sangue irradiato soltanto.
Lesioni del cancro di pelle
Il reversibile che peggiora o si infiamma delle lesioni preesistenti del cancro di pelle è stato riferito nei certi pazienti durante o terapia di afterFludarabine.
Sindrome di lisi del tumore
La sindrome di lisi del tumore connessa con il trattamento di fludarabina è stata riferita in pazienti con i grandi carichi del tumore. Poiché la fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana del trattamento, le precauzioni dovrebbero essere contenute quei pazienti a rischio di sviluppare questa complicazione.
Fenomeni autoimmuni
Indipendentemente da tutti i fenomeni autoimmuni pericolosi ed a volte mortali della storia precedente dei processi o dello stato autoimmuni del test di Coombs, (per esempio anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, purpora trombocitopenico, pemfigo, la sindrome di Evans) sono stati riferiti per accadere durante o dopo il trattamento con la fludarabina. La maggior parte dei pazienti che avvertono l'anemia emolitica ha sviluppato una ricorrenza nel processo emolitico dopo il trattamento con la fludarabina.
I pazienti che subiscono il trattamento con la fludarabina dovrebbero essere controllati molto attentamente per i segni dell'anemia emolitica autoimmune (declino in emoglobina collegata con emolisi ed il test di Coombs positivo). La sospensione della terapia con la fludarabina è raccomandata nel caso di emolisi. La trasfusione di sangue (irradiata, vedi sopra) e le preparazioni del adrenocorticoid sono le misure del trattamento più comuni per l'anemia emolitica autoimmune.
Funzione renale riduttrice
La distanza dal corpo intero del metabolita principale 2-F-ara-A del plasma mostra una correlazione con rimozione della creatinina, indicante l'importanza della via renale dell'escrezione per l'eliminazione del composto. I pazienti con la funzione renale riduttrice hanno dimostrato un'esposizione dal corpo intero aumentata (AUC di 2F-ara-A). I dati clinici limitati sono disponibili in pazienti con danno della funzione renale (rimozione della creatinina inferiore a 70 mL/minute).
Di conseguenza, se il danno renale è sospettato clinicamente, o in pazienti sopra l'età di 70 anni, rimozione della creatinina dovrebbe essere misurato. Se la rimozione della creatinina è fra il ml/min 30 e 70, la dose dovrebbe essere ridotta di fino a 50% ed il monitoraggio ematologico vicino dovrebbe essere usato per valutare la tossicità. Il trattamento di fludarabina è controindicato, se la rimozione della creatinina è <30> gli anziani
Poiché ci sono dati limitati per l'uso della fludarabina in persone anziane (anni >75), la cautela dovrebbe essere esercitata con l'amministrazione della fludarabina in questi pazienti.
Contraccezione
Le femmine di potenziale di gravidanza ed i maschi devono approntare le misure contraccettive durante ed almeno per i 6 mesi dopo cessazione della terapia.
Vaccinazione
Durante e dopo il trattamento con la fludarabina, la vaccinazione con i vaccini vivi dovrebbe essere evitata.
Interazione con altre medicine ed altre forme di interazione
Nella ricerca clinica facendo uso della fludarabina congiuntamente alla pentostatina (desossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfocitaria cronica refrattaria c'era un'incidenza in modo inaccettabile alta della tossicità polmonare mortale. Di conseguenza, l'uso della fludarabina congiuntamente alla pentostatina non è raccomandato.
L'efficacia terapeutica della fludarabina può essere ridotta da dipiridamolo e da altri inibitori dell'assorbimento dell'adenosina.

ISTRUZIONI DI STOCCAGGIO: 

Proteggendo, la conservazione fredda
TENGA FUORI MANO DEI BAMBINI.